H συλλογή περιλαμβάνει περίπου 2.000 αντικείμενα που χρονολογούνται από τον 2ο-3ο αι. ως και τον 17ο αι. από τα οποία 120 παρουσιάζονται στη μόνιμη έκθεση. Σχεδόν στο σύνολό τους προέρχονται από τη Θεσσαλονίκη και τη γύρω περιοχή. Στα πρώιμα γλυπτά του 4ου αι., όπως στο τραπεζοφόρο, στήριγμα τραπεζιού, με το Χριστό ως Καλό Ποιμένα, διαφαίνεται η ζωντανή σύνδεση με την αρχαιότητα αλλά και η σταδιακή εγκατάλειψη του ολόγλυφου αγάλματος.

Η παλαιοχριστιανική εποχή (4ος-7ος αι.) αντιπροσωπεύεται με μεγάλη ποσότητα γλυπτών στα οποία ξεχωριστή θέση κατέχουν τα σύνολα από τον Άγιο Δημήτριο και την Αχειροποίητο (εικ. 1-2). Τα περισσότερα γλυπτά είναι αρχιτεκτονικά, όπως κιονόκρανα σε διάφορες παραλλαγές: ιωνικά, κορινθιακά, θεοδοσιανά, και θωράκια που κοσμούσαν ναούς, δημόσια κτίρια και πολυτελείς κατοικίες. Τα διακοσμητικά θέματα της αρχαιότητας, μαίανδροι και αστράγαλοι, συνυπάρχουν με χριστιανικά σύμβολα, όπως χριστόγραμμα και κληματίδα.

Τους σκοτεινούς αιώνες (7ος – μέσα 9ου αι.) που ονομάστηκαν έτσι λόγω των ελάχιστων πληροφοριών που έχουμε για την περίοδο, η καλλιτεχνική παραγωγή μειώνεται ποσοτικά και ποιοτικά. Τα ελάχιστα σωζόμενα γλυπτά χαρακτηρίζονται από σχηματοποιημένο και αφαιρετικό ανάγλυφο.

Στη μεσοβυζαντινή περίοδο (9ος-12ος αι.), εποχή ακμής του Βυζαντίου, η καλλιτεχνική παραγωγή σημειώνει ανάκαμψη (εικ. 3). Η συλλογή περιλαμβάνει σημαντικά έργα, όπως κιονόκρανα, θωράκια τέμπλου και μεγάλες μαρμάρινες εικόνες με δεόμενες μορφές. Σε γλυπτά με μυθολογικά ζώα υποδηλώνονται οι αλληλεπιδράσεις του Βυζαντίου με τους γειτονικούς λαούς της Ανατολής. Από την ίδια εποχή σώζονται ψευδοσαρκοφάγοι, ανάγλυφες πλάκες από τάφους, επιφανών θεσσαλονικέων που ως ένδειξη τιμής θάβονται στους ναούς της πόλης.

Λίγα είναι τα γλυπτά που χρονολογούνται στην υστεροβυζαντινή περίοδο (13ος-15ος αι.), εποχή που σηματοδοτείται από τις Αλώσεις της Κωνσταντινούπολης, το 1204 από τους Φράγκους και την οριστική της κατάληψη το 1453 από τους Οθωμανούς Τούρκους. Στα λιγοστά έργα συμπεριλαμβάνονται μαρμάρινες εικόνες, επιτάφιες πλάκες, θυρώματα και επιστύλια ναών.

Σταδιακά, στη διάρκεια της οθωμανικής κατάκτησης (1430-1912), η γλυπτική σβήνει και αντικαθίσταται από την ξυλογλυπτική που το υλικό της, το ξύλο, είναι φθηνό και ευκολότερο στην επεξεργασία. Γλυπτά της συλλογής εκτίθενται στις αίθουσες 1, 2, 3, 4, 5, 7, 11 της μόνιμης έκθεσης και στην αυλή των εκπαιδευτικών προγραμμάτων του Μουσείου Βυζαντινού Πολιτισμού.